광자 및 양성자 치료에서 나노입자 용량 향상에 필수적인 촉매 활성

Nature Communications 13권, 기사 번호: 3248(2022) 이 기사 인용

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나노입자 기반 방사선 강화는 방사선 요법의 치료 비율을 확장하기 위한 유망한 전략입니다. (전)임상 결과는 고무적이지만, 나노입자 방사선 강화, 특히 나노물질 선택 및 조사 조건의 효과에 대한 건전한 기계적 이해는 아직 달성되지 않았습니다. 여기에서는 광자(150kVp 및 6MV)와 100MeV 양성자를 활용하는 방사선 치료를 위해 선택된 금속 산화물 나노물질(SiO2, TiO2, WO3 및 HfO2 포함), TiN 및 Au 나노입자의 방사선 강화 메커니즘을 조사합니다. Au 나노입자는 광전 효과가 지배적인 kV 조사 설정에서 뛰어난 방사선 강화 특성을 나타내지만, 이러한 특성은 MV 광자와 양성자를 임상적으로 더 관련성이 높은 조사를 위해 기준선 수준으로 감쇠됩니다. 대조적으로, HfO2 나노입자는 MV 광자 및 양성자 치료에서 방사선 강화 특성 중 일부를 유지합니다. 흥미롭게도, 유효 원자 번호가 상대적으로 낮은 TiO2 나노입자는 세 가지 조사 설정 모두에서 상당한 방사선 강화 효능을 나타냅니다. 이는 TiO2의 강력한 방사성 촉매 활성으로 인해 수산기 라디칼의 형성과 양성자와의 핵 상호 작용에 기인할 수 있습니다. 종합하면, 우리의 데이터는 다양한 치료 방식에 대한 나노입자 방사선 증강제에 대한 일반적인 설계 기준을 추출할 수 있게 하여 정밀 방사선 치료를 위한 성능 최적화 나노치료제의 길을 열어줍니다.

방사선 요법은 암 치료의 필수적인 부분이며 전체 암 환자의 최소 50%에게 적용됩니다1,2. 이 치료 방식은 조직 특이성이 낮으며 선량 전달의 상당한 발전에도 불구하고 목표 체적 근처의 건강한 조직은 일반적으로 바람직하지 않은 방사선량을 받아 잠재적으로 심각한 부작용을 초래할 수 있습니다3. 일반적으로 건강한 조직에 대한 후기 독성의 억제는 방사선 치료 중 종양에 전달될 수 있는 최대 용량을 결정합니다. 앞서 언급한 한계를 극복하고 치료 비율을 높이기 위해 나노입자는 방사선 강화제4 역할을 하여 표적 방사선 치료에 대한 유망한 경로를 제공합니다. 종양 조직에 침착된 나노입자는 건강한 조직 주변에 비해 방사선 흡수 단면적을 선택적으로 증가시킵니다5. 생물학적 구조에 대한 이온화 방사선의 효과는 물리적, 화학적, 생물학적 현상6,7에 의해 좌우됩니다. 이러한 단계와 조사 중 세포 환경 내에서 나노입자의 정확한 기여와 특히 그 물질 구성은 아직 이해되지 않았습니다. 현재의 기계론적 이해는 특히 합리적인 나노입자 방사선 증강제 설계를 배제하는 기초 및 비교 연구의 부족으로 인해 방해를 받습니다.

물리적 선량 향상만 고려하면, 높은 Z 나노입자는 광전 흡수 단면적(대략 Z4로 스케일링)이 연조직이나 물의 단면적보다 상당히 높기 때문에 자연스러운 선택입니다9. 그러나 광전 조직 대비는 들어오는 광자의 에너지(~E−3)에도 크게 의존합니다. 따라서 kV X선과 달리 더 높은 에너지(MV X선)에서는 제한된 선량 증가만 예상됩니다9,10. 실제로 500keV를 초과하는 에너지에서 물리적 상호작용은 단면적이 Z11에 선형적으로 비례하는 Compton 산란 현상에 의해 지배됩니다. 따라서 화학적 및 생물학적 효과가 MV 광자를 사용하여 시험관 내 및 생체 내에서 발견되는 나노입자 용량 향상에 중추적인 기여 역할을 한다고 제안되었습니다. kV 및 MV 광자8,13,14,15,16 모두에 대한 안전성과 효능 측면에서 나노입자 기반 방사선 치료 강화를 뒷받침하는 실험적, 임상적 증거가 증가하고 있습니다. 가장 주목할 만한 것은 Nanobiotix가 NBTXR3/Hensify®로 판매하는 HfO2 나노입자가 최근 유럽 시장에서 승인을 얻은 것입니다16. 이러한 HfO2 나노입자는 광자 방사선 요법을 이용한 종양 내 주사를 통해 국소 진행성 연조직 육종 치료에 대해 2019년 4월 유럽 CE 마크 승인을 획득했으며 다른 암 치료를 위해 연구되고 있습니다17.

100 cells analyzed per nanoparticle type, no evidence for nanoparticle uptake into the nucleus was found, even though uptake overall, and nanoparticle accumulation in the nucleus, might be particle and cell type dependent32,33. Nanoparticle uptake was comparable for all types of oxides except for WO3 nanoparticles, for which only very few nanoparticle agglomerates were found intracellularly (Fig. 2d)./p>1 indicated additional dose deposition by nanoparticles compared to water, while a DEF value equal to 1 meant that no additional dose deposition was observed. For lower energy X-rays (150 kVp source), the highest dose deposition and a clear impact of atomic number were observed. This is in line with the different mass energy absorption cross-sections caused by the photoelectric effect for high-Z metals. The dose-enhancement factors within a nanoparticle-filled vesicle reached values of DEF = 30–40 for Au nanoparticles and DEF = 10–20 for HfO2 and WO3 nanoparticles at the highest reached nanoparticle content of 32.4 vol% (volume percent) in the vesicle (Fig. 3a). This packing fraction is also reasonable for biological scenarios. For instance, nanoparticle volume fractions of 35 ± 16% per vesicle have been reported in cells for 30-nm-sized Au nanoparticles36, and exposure conditions similar to the ones used in our study. Low-Z nanoparticles, such as TiO2, TiN, and SiO2 showed no nanoscopic dose increase at all. The dose enhancement decay from the filled vesicle surface followed a 1/r–type decay, and the DEF converged to DEF = 1 within one micrometer of the cytoplasm (Fig. 3b). For MV X-rays, dose enhancement within and around nanoparticle-filled vesicles was only found for Au nanoparticles (Supplementary Fig. 4). This enhancement was found to be even more localized, converging to DEF = 1 within 100 nm from the vesicle surface. Nanoscopic physical enhancement of proton irradiation was negligible for all nanoparticles (Supplementary Fig. 4b)./p> 1) under all types of ionizing irradiation (Fig. 4). ROS formation under X-ray irradiation was generally higher than that under proton irradiation (Fig. 4c–e). Fitting of a linear regression for ROS enhancement versus nanoparticle surface area concentration revealed ROS enhancement efficiencies that decreased in the orders: WO3 > TiO2 > HfO2 under kV X-ray irradiation and TiO2, WO3 > HfO2 under MV X-ray and proton irradiation (Fig. 4f)./p>0.5 M DMSO, respectively. In other words, addition of DMSO suppressed the total nanoparticle radiation-enhancement effects by up to 73% for TiO2, 52% for HfO2 and 34% for Au nanoparticles (Supplementary Fig. 11). These percentages reflect the cell damage enhancement mediated by •OH radicals. Short treatment with up to 1 M DMSO alone did not show negative effects on cell growth (Supplementary Fig. 10a). For nanoparticle-free samples, cell survival fractions of 70–80% were found after 6 Gy X-ray treatment, which were increased to 90% in presence of DMSO at concentrations of 0.1 M or higher (Fig. 6). These findings are in agreement with previous reports which amounted the percentage of indirect action to 63–89%60,61,62,64. The remaining, not DMSO suppressed nanoparticle dose enhancement must stem from other physical, chemical, or biological damage mechanisms./p>73%) of the nanoparticle enhancement was due to production of ROS, especially •OH, during irradiation with ionizing radiation. Youkhana et al. (2017) also attributed the in vitro dose enhancement of TiO2 to increased ROS generation based on aqueous DCFDA results68. Here, we were able to show conclusively that this oxidative stress increased during irradiation most likely due to the catalytic surface effects of TiO2, since no physical dose enhancement was found in our nanoscopic and microscopic models./p> 99%) with a flow rate of 5 L/min into fine droplets. The pressure drop at the capillary was kept constant at 1.6 bar. A premixed ring-shaped CH4/O2 flame (1.5 L min−1/3.2 L min−1) ignited and stabilized the spray flame. Particles formed in the gas phase were collected on a glass fiber filter (Type GF6, Hahnemühle FineArt GmbH) with the aid of a vacuum pump (Busch Mink MM 1202 AV). The collected nanoparticle powder from the filter was subsequently sieved (mesh size = 250 μm) to remove any filter residues. Titanium nitride (TiN) nanoparticles were made from FSP TiO2 nanoparticles following a previously established nitridation method87. Titania particles were nitrided on quartz wool in a U-shaped quartz reactor under pure ammonia flow (75 mL/min) and 700 °C heat treatment. The first heating rate up to 600 °C was 20 °C/min, followed by a second heating rate of 3 °C/min until the target temperature of 700 °C was reached and held for 30 h. After heat treatment the powder was cooled down to room temperature with a rate of 40 °C/min and soft oxidized (using 5% oxygen in argon) at room temperature./p>

3.0.CO;2-H" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1521-4125%28200106%2924%3A6%3C583%3A%3AAID-CEAT583%3E3.0.CO%3B2-H" aria-label="Article reference 85" data-doi="10.1002/1521-4125(200106)24:63.0.CO;2-H"Article CAS Google Scholar /p>